雙股螺旋與神經網路的對話

偏頭痛的基因 高雄長庚神經內科部 蔡孟翰醫師 偏頭痛很常見 , 如果安排腦部影像學檢查 , 幾乎都沒有結構性的問題 , 也就是說基本上是正常的 , 因此大部分學者都相信偏頭痛跟基因應該有關係 , 但是偏頭痛基因的研究卻一直不是很成功 , 有一少部分的偏頭痛病人是有家族史 , 特別是有家族性偏癱性偏頭痛的病人（頭痛要發作前有一側肢體無力 , 頭痛過後又好了 , 常常會被當作小中風） , 目前有四個基因被發現 , 分別是 CACNA1A, ATP1A2, SCN1A, PRRT2, 而這些基因也正好都可以造成癲癎 , 最後一個基因 PRRT2 則是被認為可能不是純偏頭痛基因 , 因為大部分都沒有偏癱性偏頭痛 , 而且也沒有純偏頭痛家族被報告過 , 對於家族性偏癱性偏頭痛 CACNA1A 應該是最常見的 , 而散發性的偏癱性偏頭痛則較多是因為 de novo ATP1A2 突變 有趣的是有學者針對沒有上述四個基因的家族性偏癱性偏頭痛 , 用全基因（外顯子）定序研究卻意外的沒有找到新的基因 , 可能是因為偏頭痛的基因結構比我們想像的複雜 另一方面 , 根據幾個大型 GWAS 的研究顯示 , 有預兆的偏頭痛或是較早發病（兒童時期）的偏頭痛可能比常見的沒有預兆的偏頭痛來的更有基因的影響 , 目前被報導和偏頭痛相關的基因標記大概有超過 40 幾的 , 但目前在臨床的應用價值還不高 最後是有關共病的現象 , 偏頭痛的病人常常也被發現比較容易有憂鬱症或是癲癎的現象 , 憂鬱症可能是因為長期頭痛後的心理影響 , 但也有研究顯示兩個有分享共同的基因標記 , 而癲癎的病人發作後常常有類似偏頭痛的情形發生 , 很多病人在沒有癲癇發作時也有偏頭痛的情況 , 再加上上述已知家族性偏頭痛基因也都可以造成家族性癲癎 , 因此這兩個疾病在生理基礎上可能有很多相通的地方 , 但是臨床上卻又市很明顯不同的症狀 , 為何同一個基因可以造成不同的臨床表現也是目前科學家無法解釋的部分 , 還需要更多的研究來釐清

大腦失火了!!我的免疫系統在攻擊我的大腦!! 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 20歲女大生小宜 被家人帶到急診求醫 因為一次疑似癲癇發作 家屬描訴 其實在這一次發作的前幾個月 小宜的行為就怪怪的 走路不穩 動作有些不協調 最近甚至有些記憶不佳 常常忘記事情 或是講不出話來 睡眠不好 住院前一個禮拜甚至有點不明原因發燒 好像小感冒的症狀 家人以為是心情不好 還是壓力太大 也曾經帶到精神科看診 但是沒有改善 在急診 腦部檢查並沒有發現甚麼明顯的異常 腦波也沒有看到明顯的放電 但是小宜的意識越來越糟糕 變得很嗜睡 醒著的時候也是常常混亂 搞不清楚時間地點 同時醫師注意到小宜出現一些不自主的動作 常常像在做鬼臉 舌頭伸出來 於是醫師建議進行侵襲性的腰椎穿刺檢查 結果發現腦部疑似有發炎的現象 醫師同時建議自費檢查特殊的自體免疫抗體 檢果發現是陽性的 確定是自體免疫腦炎 可是 小宜的症狀卻越來越糟 陷入昏迷 甚至需要用呼吸器維持呼吸 麻醉來停止抽搐和不自主運動 醫師用類固醇和各式各樣的免疫抑制劑 小宜都沒有起色 醫師同時安排了腹部電腦斷層檢查 結果發現小宜的卵巢疑似有腫瘤 因此會診了婦產科醫師將腫瘤摘除 病理報告證實是畸胎瘤 小宜的病情逐漸獲得改善 但還是沒有恢復清醒 因此最後醫療團隊決定使用新型的標靶免疫抑制劑 最後才把小宜的免疫系統控制下來 經過了幾個月的昏迷 小宜總算清醒過來 大腦失火了!!我的免疫系統在攻擊我的大腦!! 自體免疫腦炎是一種最近幾年才被越來越了解的疾病,在診斷上仍有一定的困難度,就像本文標題說的,身體正常防衛外來病菌的免疫系統莫名其妙的開始攻擊自己的大腦,因而引起了像是腦炎的症狀,有一部分的病人就像是本文的案例小宜,因為身體裡面有腫瘤誘發的免疫系統的錯亂,開始瘋狂的攻擊大腦,因此像是大腦失火了一樣,如果及時地將腫瘤移除,同時使用免疫抑制劑治療,就很像把失火的大樓瓦斯關掉,同時消防隊大量灌水才能有效的將火勢控制住 另外有一部分的病人 身體裡面並沒有腫瘤 攻擊大腦的抗體也沒有辦法被現有的檢測偵測 因此對臨床醫師在診斷及治療上有極大的挑戰 數個月後 小宜走進醫師的診間 外觀上跟同年齡愛美的女生一樣 看不出有甚麼異樣 還試探性的問醫師說 可不可以去鑽耳洞 :) 除了脖子上那一道氣切的疤 靜靜著訴說這一段路家人的辛苦煎

我該檢測是否有癲癇基因突變嗎? 高雄長庚神經內科 蔡孟翰 這幾年隨著科技和知識進步,基因突變造成癲癇已經被證實是重要的原因之一,很多病人在門診會問我:"那醫師 我該檢測我的癲癇是否為基因突變造成的嗎?" 這個問題其實有點難回答,首先要提的是,目前在台灣大部分的基因檢測都沒有被給付,而且不便宜,價格在NT數千元到數萬元不等,因此要看每個家庭的經濟狀況和病人的病況來決定,沒有標準的答案 對於某些病人,因為症狀特殊,所以臨床上高度懷疑某些基因突變,因此可以直接進行基因檢測來確定診斷;此外,經濟狀況比較好的病人,可能可以直接選擇全外顯子定序,省去一個接著一個基因檢測的時間,有點像是自費健檢的概念 所以這就產生一個問題,"現在已知的癲癇基因,可以解釋多少癲癇病人的病因呢?" 為了回答這個問題,我們做了一個研究,和馬來西亞跨國合作,收集了總共約600個局部癲癇病患,我們針對當時報告最常見的21個局部癲癇基因,設計的基因組套(Gene Panel),利用二代定序的方法一次定序完畢,結果我們發現只有約1.85%的病人可以找到基因突變,其他大多數的病人可能不是基因造成的或是致病基因尚未被發現,我們另外發現有家族史的病人比較容易找到基因突變(~4%),我們發現最常見的局部癲癇基因包括 SCN1A ,  PRRT2 ,  CHRNA4 ,  DEPDC5 , PCDH19 ,  SLC2A1 等基因,這篇論文發表在2018國際醫學期刊 Frontiers in Neurology 上 這個研究的初步結果,讓我們了解到,目前科學所發現到的癲癇基因可能還只是冰山一角,超過九成五的病人,其病因不是由這21個基因所引起的,可能的解釋是:還有很多未知的癲癇基因尚待發現,或是癲癇需要較為複雜的環境因素配合基因因素共同引起,需要更多的研究來釐清這些問題 因此,現階段是否需要自費檢測癲癇基因呢? 我的建議是 1.如果你的癲癇症有特殊的表現,專家覺得有可能是基因型癲癇, 2.有明確癲癇家族史的病人,比較有可能找得到基因突變 至於其他的病人,我想隨著醫學的進步,會有越來越多的病人可以從基因找到一個答案 參考文獻: Tsai et al.  Molecular Genetic Characterization of Patients Wi

食物過敏造成的腦鈣化和癲癇症 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 小敏今年21歲,從小就有輕微的發展遲緩和癲癇發作的問題,長期服藥控制癲癇發作,直到最近幾個月,媽媽發現小敏的情緒控制出現問題,常常不由自主的哭泣,發呆,出現視幻覺,也忘記原本學會做的事情,因此診所的醫師建議媽媽帶小敏到大醫院求診,醫師詢問病史和檢視檢查資料發現,小敏的腦部有奇怪的鈣化點,在兩側後腦區,沿著皮質下緣像很多個迴力鏢的鈣化線條,腦波檢查也在後腦區有出現慢波的現象 回診時,醫師問了小敏媽媽一個跟腦部不相關的奇怪問題:"小敏胃腸好嗎?" 媽媽有點訝異: "醫師你怎麼知道她的胃腸不好? 小敏從小就常常拉肚子,小時候還有幾次住院,診斷是急性腸胃炎,打打點滴之後就好了" 醫師進一步詢問: "那有沒有說吃甚麼食物比較容易拉肚子呢?" 媽媽回想了一下 "好像不能吃麵包類的東西,比較容易拉肚子,她自己也不愛吃" "Bingo" 醫師說 "那應該就是這個病了" 醫師安排小敏進一步抽血檢查抗體 幾個禮拜後結果出來 確定小敏得到的是一種罕見的食物過敏 叫做"麩質過敏引起的癲癇與腦鈣化症(Celiac disease-epilepsy-cerebral-calcification syndrome )" 在醫師的建議下 媽媽替小敏安排"無麩質飲食" 幾個禮拜後 小敏的癲癇,視幻覺,情緒以及認知功能都有明顯的改善,小敏又可以回到庇護工廠正常上班 "麩質過敏引起的癲癇與腦鈣化症"是怎麼造成的呢? 麩質(gluten),俗稱"麵筋"就是我們食用的麥(大麥,小麥,燕麥,黑麥)裡面的一種蛋白質,有少部分病人會對麩質產生過敏,因發免疫系統產生不正常的抗體,進一步引起腦部鈣化和癲癇症,麩質過敏可以引起的神經系統症狀很多,並不僅限於癲癇,還包括小腦失調和失智症等等,現在可以藉由抽血檢測病人血裡的抗體,Anti-gliadin Ab來確診這個疾病,因為是對食物過敏所引起的,所以如果能從飲食調整,避免食用含"麩質"的食物,就能減少免疫系統異常的活化,臨床上也能看到症狀明顯的改善 至於為什麼一個簡單的

SCN2A 癲癇腦病變 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 SCN2A 基因最早是由澳洲的研究團隊 (2002 Lancet) 在家族性 BFNIS 症候群上發現和癲癇有關係 , 也就是良性家族性新生兒至嬰兒期抽搐 , 簡言之就是家裡有好幾個小寶寶在一到六個月大的期間會出現一些手腳抽搐 , 但大多為良性的 , 認知功能沒有受到影響 , 過了這段時間就好了 , 長大也沒有再有癲癇發作的情形 , 但是我們臨床上的經驗 , 因為 SCN2A 導致 BFNIS 的病人其實極為少見 , 因為 PRRT2, KCNQ2 或是 SCN8A 突變引起的家族性嬰兒期抽搐更為常見一點 ( 可以參考 PRRT2 這篇文章    https://neurodnabrain.blogspot.com/2015/01/prrt2.html ) 但是後來 , 隨著次世代定序的普及 , 在 2010 年後陸陸續續發現 SCN2A 也會造成自閉症 , 智能障礙甚至精神疾病 , 造成這些疾病的 SCN2A 突變大多為新發生的 ( 父母沒有 ), 而且比較常是造成蛋白質斷掉的突變 (truncating mutation). 但是最嚴重的是合併有嬰兒期點頭筋攣 (Infantile spasm) 進展到癲癇腦病變 (Epilpetic Encephalopathy), 臨床上和過去的 West 症候群或是大田原 (Ohtahara) 症候群很相似 , 除了癲癇之外 ,SCN2A 突變的病人也被發現常常會出現動作障礙 ( 也就是不由自主地抽動或是陣發性運動失調 ) SCN2A 負責鈉離子通道 alpha 次單位 , 和 SCN1A 很類似 , 除了上述的 Truncating 突變比較常見於自閉症 / 智能障礙及精神疾病 , 大部分造成癲癇的 SCN2A 突變的都是點突變 Missense, 只造成蛋白質上的一個胺基酸的改變 , 為何小小一個胺基酸的改變會造成這麼嚴重的臨床症狀 , 目前還沒有很好的解釋 , 最近一篇研究 ( Ben-Shalom etl al. 2017) 發現造成癲癇的 SCN2A 多半是造成鈉離子通道功能過強 ”Gain of function”, 而造成自閉症 / 智能障礙及精神疾病則是造成功能缺乏 , 因此雖然是同一個基因 , 可是造成的結果不

DEPDC5 不按牌理出牌的局部癲癇基因 #夜間額葉癲癇 #睡眠中過度動作型癲癇 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 今天要來介紹一個有趣的癲癇基因,它跟其他已知癲癇基因有點不一樣,到底它是如何不按牌理呢? 我們先從一個案例聊起: 小梅今年20歲了,她從小就有一個奇怪的毛病,每次睡覺的時候,媽媽發現她會有奇怪的動作,有時好像受到驚嚇一樣的醒過來,發出一些叫聲,好像是被附身一樣,有時會全身僵硬,或是手腳揮舞,把床單弄得一團混亂,時間很短,通常都不到1-2分鐘,然後又回去睡,一個晚上1-2次甚至有時候可以多到7-8次,小梅對這些事情都沒有印象,只是早上醒過來有時候會覺得全身痠痛,好像前晚爬過山一樣的感覺,家人跟小梅都不知道這是甚麼,也曾去收過驚,一直到小梅上國中時,有一次上體育課,突然全身僵硬摔倒到地上,全身抽搐,學校老師把小梅送到醫務室,駐校護理師建議小梅去看醫師,才確定是癲癇發作,但是腦波檢查卻都是正常的,小梅在這之後也都沒有再大發作過 一開始小梅也沒有跟醫師提到晚上睡覺的事,一直到有一次有個醫師詢問起才發現其實晚上那些動作也是癲癇的一種,我們稱之為夜間額葉癲癇(NFLE),或是睡眠中過度動作型癲癇(SHE),當睡眠中腦部的放電來自於腦的前面,也就是額頭後面的腦區,我們稱之為額葉,因為常在睡眠中發作,所以稱之為夜間額葉癲癇,這種發作跟我們習慣的"大發作",全身肌肉僵硬抽搐,口吐白沫,眼睛上吊的樣子不同,所以常常不容易診斷 更有趣的是,當醫師進一步詢問家族史才發現,其實小梅有兩的弟弟晚上睡覺時也有同樣的情形,因此醫師進一步邀請小梅家人參與研究,證實了小梅家的夜間額葉癲癇是因為一個基因突變所引起的,這個基因叫做 [DEPDC5], 這是台灣(甚至可能是亞洲)第一個被證實並發表的DEPDC5基因突變家族 (Tsai et al. 2017 Clin Genet),我們也進一步研究沒有家族史的局部癲癇病患,結果發現有1%的病人也帶有這一個基因上的突變 為何說這個基因不按牌理出牌呢? 癲癇症是腦部神經細胞異常放電所引起的,而細胞膜上的金屬(鈉,鉀,鈣)離子通道跟維持細胞膜電位和放電很有關係,也理所當然,過去我們發現的癲癇基因都是這些離子通道的基因突變,DEPDC5本身並不是一個離子通道基因,它負責形成一個蛋白質組合去管理其他的蛋白質的