雙股螺旋與神經網路的對話

新手癲癇媽媽可以哺乳嗎? 高雄長庚神經內科系癲癇科 主任 蔡孟翰醫師 年輕的女性癲癇病患常常在人生的某個階段會面臨到結婚懷孕及養育下一代的問題,癲癇藥物和懷孕本身是一個很棘手且複雜的問題,改天再寫個文章專門討論,或是可以先參考網路上的 其他文章 ,這次想先討論當癲癇媽媽生下寶寶後,第一個要面臨的問題就是哺乳,根據小兒科醫學會的建議,母乳應該是小孩前六個月的主要營養來源,研究也顯示哺乳和小孩將來長大的智力發展有關,但是很多癲癇媽媽會擔心自己每天要服用的抗癲癇藥物會不會經過母乳進到小孩體內,而猶豫要不要哺乳,這樣的擔心是合理的,因為研究顯示藥物確實會分泌到乳汁中,但是濃度並不像血液中一樣高 最近一篇美國的NEAD study研究提供了一些令人比較放心的證據,NEAD study追蹤懷孕癲癇婦女使用單一種抗癲癇藥物,以及其小孩長達六年的時間,發現接受哺乳的小孩在六歲大的時候(要上小學前),智能甚至比沒有接受哺乳的還要好,這個現象表示雖然小朋友會經由哺乳接觸到抗癲癇藥物,但是哺乳對智能發育的好處遠大於抗癲癇藥物的效果,因此癲癇媽媽應該可以安心地給小朋友哺餵母乳,不過這個研究有一些些限制,因為研究收集的病患為2004年以前懷孕的婦女,所以主要使用的藥物都是較為舊的抗癲癇藥(包括癲通,癲能停,樂命達及帝拔癲),最近新上市的藥物(例如優閒,研究顯示會大量分泌到乳汁中)並沒有被研究,因此是否適用尚需進一步研究來釐清 參考文獻 Meador KJ et al. 2014 JAMA Pediatr Veiby et al. 2013 JAMA Neurology Johannessen et al. Epilepsia 2005

安眠藥會導致失智症嗎? 安眠藥的使用會不會導致失智症常常是在神經科門診會被問到的一個問題,2014年BMJ的一篇法國的研究顯示使用安眠藥會增加1.5倍失智症的發生機會,此篇論文常常被引用為安眠藥會導致失智症的文獻證據,然而,最近一篇發表在BMJ(2016)美國的研究顯示,過去十年使用安眠藥和失智症的產生並沒有關聯性,特別是高劑量的使用族群並沒有比較容易失智 為什麼會有這樣截然不同的研究結論存在呢? 大部分學者認為,在失智症被診斷之前,病患常常已經有一些症狀,例如焦慮症,失眠或是憂鬱症,而這些症狀可能會使用安眠藥治療,因此導致誤認為使用安眠藥會導致失智症,在美國的研究中,劑量的使用和失智症的發生沒有正相關性是很重要的發現,因為一般來說,如果藥物會導致一個疾病,則劑量越高應該越容易產生,因此當使用高劑量的安眠藥卻沒有增加失智症的風險表示,其致病性仍不明確,因此如果臨床上真的需要使用這類藥物,不需要過度緊張 最後還是要提一下,雖然安眠藥會不會導致失智症仍有爭議,但是在老年病人,這類藥物的使用會增加跌倒,譫妄(意識混淆)的機會,因此若非臨床上判斷有需要,還是需要謹慎使用 參考文獻 1. Gray et al. BMJ 2016;352:i90 2. Billioti de Gage et al. BMJ 2014;349:g5205

手會抖甚至頭也會抖 怎麼了? 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 "手抖"是神經科常見的求醫症狀之一,常常病人來問的第一個問題就是"醫師 我手抖是巴金森氏症嗎?" 確實有一部分手抖是巴金森氏症,但是其實還有其他會導致手抖的疾病 手抖的醫學名詞叫做"震顫",而且不只限定手而已,身體的任何部位包括頭,聲音,腳都可以被影響,通常依照發生時的動作又分為靜止型或動作型震顫,巴金森氏症大多是以靜止型震顫合併其他的症狀為表現方式,詳細請參考另一篇關於巴金森氏症的文章 有些人要面臨有壓力或是重要場合時(例如面試,公開演講....等等)會發現自己手或聲音會抖,我們稱之為"生理性震顫",一般不會建議治療,但是有些人沒有壓力或誘發因素就會抖,有些是"原發性震顫",原發性震顫以動作型震顫,特別是固定某些姿勢容易發生,也常常發生在頭部,頭會不由自主地上下或是左右搖動,好發在青春期以及中老年人,這個疾病常常有家族史,而且常常是以顯性遺傳模式表現,相關的基因還有很多尚待發現,若有機會再另外整理分享 原發性震顫可以使用藥物治療:包括propanolol, primidome, (topiramate) 等, 對於藥物治療無效的病人,也可以考慮用開刀的方式:針對視丘VIM核進行燒灼或是置放深部腦刺激器DBS 比較值得一提的是,有些病人發現喝酒可以減輕手抖的情況(50-90%),但是我們並不建議用喝酒的方式來治療原發性手抖,主要是因為酒精的效果一般持續約一個小時,之後震顫就會回來甚至可能有反彈的現象,因此為了達到效果就必須持續喝大量酒精,容易變成成癮,引發後續酒精性肝硬化等問題,反而得不償失

肥厚性心肌病變基因研究的啟示 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 這個月(2016.8)"新英格蘭醫學期刊"的一篇有關於肥厚性心肌病變基因的研究,對基因定序用於疾病診斷提供了新的觀點和啟示,相對於一般大眾的認知,科學其實常常是"不確定的",特別是醫學,昨天對的事今天可能被確定被推翻,"昨是今非"是很常見的現象 這個研究是由美國哈佛和麻省總醫院的團隊所發表的,研究人員將文獻上發表被認為會導致肥厚性心肌病變的基因突變和最新的大型基因資料庫做比對,結果發現好幾個之前被認為會致病的基因突變其實在健康者身上也找的到,因此證明這些基因突變應該是"良性的"而非致病突變,這種現象特別在非裔美國人身上觀察到,最主要的原因是因為當初這些研究用的對照組都是白人,因此造成一些族群特有的基因突變被當成致病突變,特別值得注意的是,這些突變都有被收錄在常用的"人類疾病基因突變資料庫HGMD"中 我們過去這幾年研究癲癇基因,其實也發現同樣的問題,我們有時候會在病人身上找到一些突變,查閱過去的文獻或是資料庫發現被報導和疾病有關,但是進一步分析發現,這些突變在台灣人族群中似乎很常見,因此不太可能是致病的原因,有時進一步分析家族成員發現很多未發病的成員也帶有此突變,因此在分析基因突變的致病性上面,造成許多的困擾 這篇"新英格蘭醫學期刊"的文章提供我們在研究癲癇基因一些啟示,在判斷基因突變的意義,需要比對更多的資料庫,詳細的臨床資訊,家族成員的DNA以及收集台灣自己的對照組才能準確的判斷基因突變的意義

爪費症候群 (Dravet Syndrome) 及 鈉離子通道 SCN1A基因 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 爪費症候群 (Dravet Syndrome) 是一種罕見(每22,000人中有一個病患)且嚴重的頑固型兒童期癲癇,又叫做"嬰兒期嚴重肌躍性癲癇" SMEI, 最早是在1978年法國學者爪費(Dravet)醫師所整理發表的,這個疾病常常合併智能發展的問題,往往嚴重影響整個家庭的生活 病童常常在一歲以前就發病,發病時的特徵是嚴重的熱筋攣,往往是重積性熱筋攣需要住到加護病房,有時候是在注射疫苗後產生,因此常常一開始被診斷為為腦膜炎,腦炎或是所謂的疫苗引起的免疫腦炎,到一歲到兩歲的時候,不發燒也會有癲癇發作的情形,而且發展遲緩變得明顯,甚至有時會有退化的現象,也就是已經學會的能力,在癲癇發作後又喪失了,所以被歸在"癲癇腦病變"這一類疾病 癲癇發作的形式在滿周歲以後變得多樣化,而且可以因發燒所引起,也可以沒有關係,可以有半邊肢體抽搐,忽左忽右,或是全身性發作,恍神性發作,以及肌躍型發作,這也是為什麼叫做"嬰兒期嚴重肌躍性癲癇"的原因 爪費症候群 (Dravet Syndrome)的病因經由醫學研究已經知道70-80%都是由鈉離子通道基因SCN1A的突變所造成的,而且絕大部分是所謂的"新突變",也就是說父母身上並沒有帶有這個基因突變,而是精卵結合時所產生的新突變,另外有一小部分是由家族遺傳或是父母其中一方的精卵細胞中帶有突變,但是身上其他絕大部分的細胞並沒有突變,因此在提供正確的基因診斷及諮詢的時候,父母的DNA常常必須同時檢驗,另外剩下的20%左右的爪費症候群可能是尤其他的基因例如像PCDH19或是STXBP1,GABRA1等基因所造成的 最後是有關於治療的部分,這類病人的癲癇大多為頑固型,需要數種抗癲癇藥物同時治療,甚至有時會需要生酮飲食等方式,但是一個重要的原則是避免使用鈉離子通道阻斷的抗癲癇藥物,有可能會惡化癲癇發作,此外因為鈉離子通道在心臟也扮演重要的生理角色,因此這類病人有較高的猝死率(Sudden Death in Epilepsy Patients, SUDEP).

青春期肌躍型癲癇 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 青春期肌躍型癲癇,英文為 Juvenile Myoclonic Epilepsy,簡稱 JME,顧名思義就是好發於青春期(10-16歲)的一種癲癇症,約佔5-10%所有的癲癇症, 最典型的臨床症狀就是所謂的"肌躍發作(Myoclonic Jerks)","肌躍發作"的意思就是指身體的肌肉短暫的抽搐,就好像突然被電到一樣,特別是在早上清醒之後容易發生,在發作中病人的意識是清楚的,因此病人知道這些發作,但是因為很輕微,所以常常不知道這其實是發作的一種,也不會主動跟醫師描述,常常被忽略. 有些正常人在疲勞或入睡前也會有短暫的抽搐,身體或腳抖一下,然後就驚醒過來,這叫做"睡眠前抽搐 (Hypnic Jerks)",基本上跟癲癇的肌躍發作很像,但是並不是癲癇,不必太過擔心 青春期肌躍型癲癇除了"肌躍發作"之外,還會有其他的發作,例如像全面性全身抽搐的大發作,有些會有失神性發作,有時在這些發作前合併會有一陣頻繁的"肌躍發作'" 這個病除了好發於青春期前後,還有一個特點:常在早上醒過來以後發生,有少部分可能會在傍晚放鬆的時候發生. 另外前一晚"睡眠不足"也常常是引發癲癇的主因,有些人可能會因為突然被吵醒過來或是光刺激而誘發癲癇發作 有經驗的癲癇專家依照臨床病史就可能高度懷疑是這個疾病,腦波則是用來確診這種病人的重要方法,如果在腦波檢查時紀錄到典型的"全面性癲癇放電波"則可以確定診斷,有時醫師會要求病人檢查前一晚"熬夜",隔天一大早到醫院作腦波,可以更增加記錄到"放電"的機會 在治療方面,一般來說青春期肌躍型癲癇算是比較容易控制的癲癇症,大部分病人只需要一至兩種抗癲癇藥物就可以有效控制,很少變成藥物無效的頑固性癲癇,但是研究顯示,青春期肌躍型癲癇很常會持續到成人期(30-40歲)以後才會慢慢減少,因此病患常常需要長期服用藥物 在抗癲癇藥物的選擇方面,帝拔顛(Valproate)是男性病患青春期肌躍型癲癇的首選藥物,但是對於女性病患來說,最新的研究顯示,帝拔顛會增加多囊性卵巢,以及日後懷孕時期致畸胎性,小孩日後的智能發育等問題,

失眠症新藥 : 退黑激素接受器促劑 高雄長庚神經內科 主治醫師 蔡孟翰 失眠是一種令人困擾的疾病,很多病人需要靠安眠藥物來幫助睡眠,但是另一方面又常常擔心吃BZD類一般安眠藥物會越吃越重,甚至導致成癮性,因此而焦慮不安,吃也不是,不吃也不是,反過來對睡眠又造成不良的影響 從另一方面來說,長時間睡眠不足本身其實對健康會有很多不良的影響,會影響日常生活和工作效率,比較容易得心血管疾病,也會縮短平均壽命,因此吃不吃安眠藥其實是一種平衡,不是一昧的認為安眠藥不是好東西,適量的使用其實好處大於壞處的 最近幾年有一個新的治療失眠的藥物上市,叫做Ramelteon 是作用在退黑激素第一型和第二型接受器上的促進劑,和退黑激素本身的作用一樣,差別在退黑激素可以作用在第三型接受器上,退黑激素是身體裡面負責生理時鐘系統的賀爾蒙,天黑就會分泌增加睡意,白天就會減少,因此Ramelteon不像一般的BZD類安眠藥,沒有成癮性的顧慮,也比較沒有所謂的"延遲現象",服藥後隔天早晨比較不會頭昏像沒睡飽或向前一晚喝醉酒宿醉的感覺,停藥後比較不會有反彈性失眠 要注意的是這顆藥不建議和Fluvoxamine以及抗黴菌藥物 (Fluconazole, Ketoconazole)一起使用,對於肝功能不佳的病患不建議使用,懷孕中和哺乳的婦女也不建議使用,Ramelteon應該在睡前60分鐘服用 有研究顯示Ralmelton可以減少BZD類安眠藥的使用,但是這個藥的效果緩慢,必須固定服用約一個月至二個月以上才能看到效果,約6-7成的病人會有效,另外這個藥物目前並沒有健保,因此需自費使用是另一個須注意的事情

血清陰性重症肌無力 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 重症肌無力是一種神經系統疾病也是一種自體免疫疾病,主要的問題是身體產生抗體攻擊自己的神經肌肉交接處,(就好像軍隊反叛,攻擊本來應該要保護的政府機關和人民),導致病人全身無力,眼皮下垂,看東西兩個影子等症狀,嚴重時可以導致呼吸衰竭甚至需要插管維持呼吸 約80-85%重症肌無力的患者,使用傳統的RIA方法可以發現抗乙烯膽鹼接受器抗體,對於剩下檢查為陰性這些重症肌無力病患,我們稱之為"血清陰性重症肌無力",對這群病人,重症肌無力的確診就較為困難,最近有研究顯示,使用細胞表現抗原的方法(CBA),約50-66%可以發現叢聚型-抗乙烯膽鹼接受器抗體陽性反應,這表示有一些之前檢查為陰性的病人,可能是因為檢測方法的限制而無法發現抗體而非真的沒有抗體. 另一方面,研究也發現,有些血清陰性重症肌無力是有因為其他的抗體,例如MuSK抗體,LRP4抗體等 重症肌無力到底要不要切除胸腺? 臨床上我們常會遇到這個問題,其實現有的文獻並沒有辦法給一個很明確的答案,一般原則,如果胸腺檢查發現有胸腺瘤,一般會建議開刀,除非身體狀況不許可進行手術,但是對於胸腺沒有長瘤的病人,開刀移除胸腺是不是會比較好就仍有爭議,有研究顯示,25-40%接受移除手術的病人有胸腺增生的現象,因此或許電腦斷層看不到胸腺瘤,但是胸腺仍是異常的,英國牛津大學在今年(2016)將會發表MGTX的研究結果,屆時可能可以提供比較清楚的答案ㄡ 參考文獻: Binks et al. 2016 J Neurol Norwood et al. 2014 JNNP 重症肌無力和懷孕治療指引 Kerty et al.  Eur J Neurol 2014 眼球型重症肌無力治療指引 Sussman et al. Pract Neurol 2015 重症肌無力治療指引

Genomic Bioinformatic Tools ## Annotation Tools http://wannovar.usc.edu/ ## Mitochondrial Genome Tools http://genome.igib.res.in/mitomatic/ https://mseqdr.org/mtoolbox.php https://mtdna-server.uibk.ac.at/index.html ** SNPs&GO (http://snps.biofold.org/snps-and-go//snps-and-go.html) Amino Acid Substitution Prediction, using GO information *** FATHMM (http://fathmm.biovompute.org.uk) Using hidden Markov models to predict, also has tissue specific weighted model * MutPred (http://mutpred.mutdb.org/) Amino Acid  Prediction, using wild type amino acid and substitution position *PROTTER (http://wlab.ethz.ch/protter/start/) Statistics&Epidemiology OpenEpi http://www.openepi.com/Menu/OE_Menu.htm

關於自體免疫腦炎的小說_我發瘋的那段日子 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 這幾年神經科醫師開始發現以前在臨床上有一些莫名其妙腦部發炎,難治性癲癇,甚至昏迷的病人可能都是因為這個疾病[自體免疫腦炎]所造成的,有興趣的可以參考之前的文章,其中最有特色的就是抗NMDA受體腦炎,這個病在2008年發表,其實在過去的幾年間(2006-)這個病發現之前)我們就碰到過一個這樣的病人,也在後來確定診斷了兩個病人罹患了這個怪病,另外也有數個至今仍找不到確切病因的自體免疫腦炎病人,這些病人常常需要使用免疫抑制劑治療,有些病人可以有相當明顯的治療反應,但有些仍有困難,最近一個甚至需要用到癲癇手術DBS治療,目前有需多研究在這個疾病,希望未來能有長足的進步 這本小說是由一位美國病人(紐約郵報的記者)親自撰寫的,聽說目前也有拍成電影的計畫 今天剛拿到,準備利用睡覺前和休假的時間閱讀,希望過幾個禮拜可以寫出我的讀後心得喔! [2016.1.9] 讀到四分之一,雖然我覺得有些地方可能有點放大 (小說嘛!,不知道是不是翻譯後也有差,打算讀完中文版去買原文來讀讀看), 不過整體而言,從病人的觀點來描述症狀算是相當精彩的,特別是對癲癇症狀的描述也相當詳盡和寫真,文字工作者的描述能力跟一般我門診裡的病患還是有差異的 :) 相當推薦醫學生,實習醫師和神經科住院醫師閱讀,可能會比讀教科書來的好玩多了! [2015.1.16] 前幾天把這本書讀完了,不得不說後面恢復的部分,比我想像中平淡多了,可能是因為病人自身沒有辦法感覺到疾病改善時的差異,如果是由病人的親人的角度來描述這件事可能會更精采些! 另外作者對貝里醫師誤診的指控其實也有些不公平,畢竟對一個新興的疾病,大部分的醫師都需要時間來學習和了解,就如同微軟出了新的作業平台,你不一定會馬上更新,就算更新了也要花些時間來熟悉如何使用,更何況日新月異的醫學發展,沒有醫師對甚麼疾病都能清楚的立刻學會,即使至今我們也仍在學習這類疾病的診斷和治療,這點我在最近診斷及照顧的幾個"自體免疫腦炎"的病人身上深刻地感受到這個道理,每個病人的病情,治療反應和恢復都有其不一樣的地方,很多我們不了解的需要更多的醫學研究來釐清!

腦中風後癲癇症 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 腦中風是國人常見的神經科疾病之一,中風後常常會面臨很多後遺症,包括肢體功能受損,語言功能受損,甚至其他大腦功能認知或記憶問題,造成日常生活上和照顧上的困難 但其實有部分病人甚至會出現像"癲癇症"這樣的併發症,統計顯示腦中風後3-30%的病人會發生腦中風後癲癇症,而事實上在所有癲癇症病人中,11%是由腦血管疾病造成的 在腦中風的病人中,缺血性中風佔約70%,也因此大部分腦中風後癲癇症都是缺血性中風造成的,早期研究認為出血性中風似乎比缺血性中風更容易導致癲癇,但最近大型的統計分析並無法支持這兩者導致癲癇有差異 在一項長達十年的研究(Graham et al. 2013 Stroke)發現:腦中風後癲癇症在前循環系統完全阻塞的發生率為~29%,前循環系統部分阻塞為13%,後循環系統阻塞則為~5%,在剛中風後第一年發生的機會最高,之後隨著時間越長越來越少,然而文獻上也發現即使中風後經過7年,發生癲癇症仍然還是稍微增加的,這點和我們在臨床上觀察到,有些病人在中風過後很多年才發生癲癇是一致的 腦中風後癲癇症的診斷和治療 腦中風後癲癇症的診斷和治療目前和其他的癲癇症並沒有太大的不同,我們一般會安排腦部影像學和腦波的檢查,另外要注意有少部分病人,癲癇症是腦中風的表現症狀或是之前的警告症狀,這些病人就需要腦部影像學檢查來確認是否有新的中風,另外在治療方面,一般都是使用抗癲癇藥物來治療,只是通常必須考慮病人常因腦中風而須服用許多其他的藥物,因此必須注意藥物交互作用 Ref: Graham et al. 2013 Stroke