肥厚性心肌病變基因研究的啟示

肥厚性心肌病變基因研究的啟示
高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師

這個月(2016.8)"新英格蘭醫學期刊"的一篇有關於肥厚性心肌病變基因的研究,對基因定序用於疾病診斷提供了新的觀點和啟示,相對於一般大眾的認知,科學其實常常是"不確定的",特別是醫學,昨天對的事今天可能被確定被推翻,"昨是今非"是很常見的現象
這個研究是由美國哈佛和麻省總醫院的團隊所發表的,研究人員將文獻上發表被認為會導致肥厚性心肌病變的基因突變和最新的大型基因資料庫做比對,結果發現好幾個之前被認為會致病的基因突變其實在健康者身上也找的到,因此證明這些基因突變應該是"良性的"而非致病突變,這種現象特別在非裔美國人身上觀察到,最主要的原因是因為當初這些研究用的對照組都是白人,因此造成一些族群特有的基因突變被當成致病突變,特別值得注意的是,這些突變都有被收錄在常用的"人類疾病基因突變資料庫HGMD"中
我們過去這幾年研究癲癇基因,其實也發現同樣的問題,我們有時候會在病人身上找到一些突變,查閱過去的文獻或是資料庫發現被報導和疾病有關,但是進一步分析發現,這些突變在台灣人族群中似乎很常見,因此不太可能是致病的原因,有時進一步分析家族成員發現很多未發病的成員也帶有此突變,因此在分析基因突變的致病性上面,造成許多的困擾
這篇"新英格蘭醫學期刊"的文章提供我們在研究癲癇基因一些啟示,在判斷基因突變的意義,需要比對更多的資料庫,詳細的臨床資訊,家族成員的DNA以及收集台灣自己的對照組才能準確的判斷基因突變的意義


留言

張貼留言

這個網誌中的熱門文章

陣發性動作誘發型異動症和良性家族型幼兒期癲癇:一體兩面的PRRT2基因突變

陣發性動作誘發型異動症(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia, PKD)和良性家族型幼兒期癲癇(Benign familial infantile epilepsy, BFIE):一體 多 面的PRRT2基因突變 高雄長庚神經內科 主治醫師 蔡孟翰 良性家族型幼兒期癲癇(Benign familial infantile epilepsy, BFIE)和陣發性動作誘發型異動症(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia, PKD)是兩個不同的神經疾病,乍聽之下好像是完全不同的兩個疾病,但是近年來的基因研究卻有意想不到的連結 陣發性動作誘發型異動症(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia, PKD) 的病人會以一陣陣突發性的不自主運動表現,最大的特徵是這些不自主運動會被突然的動作誘發,例如突然起身,或受到突然驚嚇等等,通常是在兒童期至青春期開始產生,因此在學業和同學相處可能會產生問題,導致畏縮缺乏自信 產生的不自主運動通常很短暫(不到一分鐘),發作時意識清楚,可以是短暫的抽搐,奇怪的姿勢(肌張力不全),類似舞蹈的動作,很多病人也有類似預兆的感覺,因此常會停下來或是坐下來等發作過去,發作可以一次或雙側,有部分病人可以有家族史,腦波檢查以及磁振造影也多是正常的 良性家族型幼兒期癲癇(Benign familial infantile epilepsy, BFIE) 則好發於約六個月大小的嬰兒,而在兩歲以前會停止,癲癇發作以一陣叢發性的局部發作或抽搐型發作為主,腦波和磁振造影常也是正常的 有趣的是有部分良性家族型幼兒期癲癇的家族成員研究發現,有些家族成員小時候沒有癲癇但是長大後有陣發性動作誘發型異動症,另外也有病人小時候有幼兒期癲癇長大後變成陣發性運動誘發型異動症,因此便有學者懷疑這兩個病會不會有關係 另外,巧合的是 陣發性動作誘發型異動症的治療也是使用低劑量的抗癲癇藥,因此和其致病機轉可能和癲癇很像都是腦部異常放電或過度興奮造成的,但是實際上PRRT2的真正的致病機轉則不明,研究者現在知道PRRT2位於突觸前的細胞膜上,並且會和突觸小泡的蛋白質SNAP25結合,所以可能和神經傳導物質的是放有關,進一步澄清其作用方式可能有助於發展新的抗癲癇藥物 2013年,中國的
閱讀完整內容

SCN2A 癲癇性腦病變

SCN2A 癲癇腦病變 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 SCN2A 基因最早是由澳洲的研究團隊 (2002 Lancet) 在家族性 BFNIS 症候群上發現和癲癇有關係 , 也就是良性家族性新生兒至嬰兒期抽搐 , 簡言之就是家裡有好幾個小寶寶在一到六個月大的期間會出現一些手腳抽搐 , 但大多為良性的 , 認知功能沒有受到影響 , 過了這段時間就好了 , 長大也沒有再有癲癇發作的情形 , 但是我們臨床上的經驗 , 因為 SCN2A 導致 BFNIS 的病人其實極為少見 , 因為 PRRT2, KCNQ2 或是 SCN8A 突變引起的家族性嬰兒期抽搐更為常見一點 ( 可以參考 PRRT2 這篇文章    https://neurodnabrain.blogspot.com/2015/01/prrt2.html ) 但是後來 , 隨著次世代定序的普及 , 在 2010 年後陸陸續續發現 SCN2A 也會造成自閉症 , 智能障礙甚至精神疾病 , 造成這些疾病的 SCN2A 突變大多為新發生的 ( 父母沒有 ), 而且比較常是造成蛋白質斷掉的突變 (truncating mutation). 但是最嚴重的是合併有嬰兒期點頭筋攣 (Infantile spasm) 進展到癲癇腦病變 (Epilpetic Encephalopathy), 臨床上和過去的 West 症候群或是大田原 (Ohtahara) 症候群很相似 , 除了癲癇之外 ,SCN2A 突變的病人也被發現常常會出現動作障礙 ( 也就是不由自主地抽動或是陣發性運動失調 ) SCN2A 負責鈉離子通道 alpha 次單位 , 和 SCN1A 很類似 , 除了上述的 Truncating 突變比較常見於自閉症 / 智能障礙及精神疾病 , 大部分造成癲癇的 SCN2A 突變的都是點突變 Missense, 只造成蛋白質上的一個胺基酸的改變 , 為何小小一個胺基酸的改變會造成這麼嚴重的臨床症狀 , 目前還沒有很好的解釋 , 最近一篇研究 ( Ben-Shalom etl al. 2017) 發現造成癲癇的 SCN2A 多半是造成鈉離子通道功能過強 ”Gain of function”, 而造成自閉症 / 智能障礙及精神疾病則是造成功能缺乏 , 因此雖然是同一個基因 , 可是造成的結果不
閱讀完整內容

爪費症候群 (Dravet Syndrome)及鈉離子通道SCN1A基因

爪費症候群 (Dravet Syndrome) 及 鈉離子通道 SCN1A基因 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 爪費症候群 (Dravet Syndrome) 是一種罕見(每22,000人中有一個病患)且嚴重的頑固型兒童期癲癇,又叫做"嬰兒期嚴重肌躍性癲癇" SMEI, 最早是在1978年法國學者爪費(Dravet)醫師所整理發表的,這個疾病常常合併智能發展的問題,往往嚴重影響整個家庭的生活 病童常常在一歲以前就發病,發病時的特徵是嚴重的熱筋攣,往往是重積性熱筋攣需要住到加護病房,有時候是在注射疫苗後產生,因此常常一開始被診斷為為腦膜炎,腦炎或是所謂的疫苗引起的免疫腦炎,到一歲到兩歲的時候,不發燒也會有癲癇發作的情形,而且發展遲緩變得明顯,甚至有時會有退化的現象,也就是已經學會的能力,在癲癇發作後又喪失了,所以被歸在"癲癇腦病變"這一類疾病 癲癇發作的形式在滿周歲以後變得多樣化,而且可以因發燒所引起,也可以沒有關係,可以有半邊肢體抽搐,忽左忽右,或是全身性發作,恍神性發作,以及肌躍型發作,這也是為什麼叫做"嬰兒期嚴重肌躍性癲癇"的原因 爪費症候群 (Dravet Syndrome)的病因經由醫學研究已經知道70-80%都是由鈉離子通道基因SCN1A的突變所造成的,而且絕大部分是所謂的"新突變",也就是說父母身上並沒有帶有這個基因突變,而是精卵結合時所產生的新突變,另外有一小部分是由家族遺傳或是父母其中一方的精卵細胞中帶有突變,但是身上其他絕大部分的細胞並沒有突變,因此在提供正確的基因診斷及諮詢的時候,父母的DNA常常必須同時檢驗,另外剩下的20%左右的爪費症候群可能是尤其他的基因例如像PCDH19或是STXBP1,GABRA1等基因所造成的 最後是有關於治療的部分,這類病人的癲癇大多為頑固型,需要數種抗癲癇藥物同時治療,甚至有時會需要生酮飲食等方式,但是一個重要的原則是避免使用鈉離子通道阻斷的抗癲癇藥物,有可能會惡化癲癇發作,此外因為鈉離子通道在心臟也扮演重要的生理角色,因此這類病人有較高的猝死率(Sudden Death in Epilepsy Patients, SUDEP).
閱讀完整內容