雙股螺旋與神經網路的對話

談女性限定的癲癇及智能障礙症候群(EFMR) 高雄長庚癲癇基因研究團隊及癲癇科主任 蔡孟翰 PCDH19基因突變造成的癲癇症只會發生於女性,因此又叫做女性限定的癲癇及智能障礙症候群,英文叫做Epilepsy and mental retardation limited to female (EFMR) 顧名思義,這是一種同時有癲癇發作及智能障礙的疾病,而且只有女性會得到,為什麼會有這樣的性別差異呢? 最主要是因為這個基因位於X染色體上,而女性有兩個X染色體,其中一個帶有突變而另外一個正常,當這樣的情形發生時才會發病,這種病人常常會在嬰兒時期或是2-3歲以前發病合併發展遲緩,其癲癇發作的特性和爪費症候群有類似之處,常常和發燒有關,故需鑑別診斷,有一部分臨床上疑似爪費症候群的女性病患,基因檢測沒有SCN1A的基因突變,可能是由PCDH19這個基因突變所造成的 我們最近也確定診斷一名PCDH19基因突變的病患,一歲前就因為嚴重的熱筋攣發病而後診斷有癲癇症及智能發展遲緩,當時的推測是因為不明原因腦炎而導致腦傷,因此有癲癇及智能障礙等後遺症,然而基因確診讓我們現在知道其實真相不是這樣,她的疾病來自於數萬個基因中的其中一個出了問題,所以才會罹患這樣嚴重的問題,很重要的是,她的家族裡並沒有任何人有癲癇症或智能障礙,她的基因突變很有可能是自發性的突變 目前能用基因診斷的癲癇症還是算少數,但是隨著科技進步,或許有朝一日我們能夠基因檢測來診斷更多的癲癇症病人,這也是為何病患及家屬要參與甚至贊助醫學研究的重要理由

腦裡的兩串珍珠和癲癇症 #腦室旁灰質異位症 #FLNA 高雄長庚癲癇基因研究團隊及癲癇科主任 蔡孟翰 腦裡有珍珠? 會造成癲癇症? 當然不是真的腦裡有兩串珍珠,這是一種先天性腦部發育的疾病,叫做腦室旁灰質異位症(periventricular heterotopia, PVH),在核磁共振影像下看起來就像兩串黏在腦室旁邊的珍珠,因為版權問題請參考下面文後的兩個網頁連結,看起來一粒一粒的像珍珠一樣,這是因為腦部發育異常所引起的現象 這種病患常常會合併有頑固型的癲癇,有部份也會有智能方面的症狀,這也是為什麼癲癇病患必須接受核磁共振詳細檢查的原因之一,有部分的癲癇病患是因為大腦的發育異常所引起的 我們人類的大腦很精緻也很複雜,所以是由許多基因來決定其發展的方式,因此當基因突變也就有可能導致大腦發育異常近一步引起癲癇症,"腦室旁灰質異位症"是由一個叫做FLNA 的基因突變所引起的,我們最近發現數個由FLNA 基因突變引起的台灣癲癇症家族或個案, FLNA 基因參與細胞骨架的組成,也因此和大腦發育及神經細胞移行有關 目前除了抗癲癇藥物控制發作之外,並沒有可以治癒這類大腦發育異常的藥物,有些醫師嘗試使用手術燒灼的方式來控制頑固型癲癇,基因診斷在這些病人比較有意義的地方在於提供懷孕前遺傳諮詢以及胚胎著床前基因篩檢的機會,避免下一代得到同樣的疾病,未來如果能有突破性的科學進步,或許甚至可以治療已經發病的病人也說不定!! 參考網站 http://neuropathology-web.org/chapter11/images11/11-10l.jpg https://www.peds.ufl.edu/…/brain_ma…/brain-pvheterotopia.gif

次世代定序技術研究基因的希望與挑戰 高雄長庚神經內科 蔡孟翰醫師 想提筆寫這篇文章其實已經是好幾個月前的念頭了,但是一直沒有動筆,一方面是因為臨床及研究工作忙碌,另一方面也是因為想要如何來讓這個複雜的議題能用簡單的方式被了解,會想寫這篇文章是因為越來越常被病患或是同事問到次世代定序的結果要如何解讀,我常常發現很難用短短幾句話解釋清楚,因而有了寫下來的念頭 首先要先說明一下次世代基因定序技術NGS,顧名思義這是一種新的科技可以用來進行基因定序,跟"上一代"也就是傳統的Sanger基因定序最大的差異是價格比較便宜,可以一次定序大量(數十個到上萬個)的基因,傳統定序一般一次定序一個基因,所以又有所謂的基因組套(數十個到數百個基因)或是外顯子定序(約兩萬五千個基因),因此外顯子定序基本上幾乎可以將人類現在 已知的所有基因都一次定序完成,在臨床上的應用也越來越多,我們也開始使用這樣的技術在臨床診斷或是研究上面 但是新的技術同時也帶來新的挑戰,最常見的疑問就是,我做了外顯子定序,可是結果卻找不到基因突變,這是怎麼回事? 首先,基本上要先知道的是任何技術都有一定的限制,次世代定序也不是萬能的,有某些類型的突變,例如基因大片段缺失或是複製,或是比較複雜的基因序列,次世代定序是有其盲點的,因此可能沒有辦法偵測出來,或許未來第三代或是第四代定序技術使用較長的片段,有可能可以改善這個問題 接下來的解釋就會比較複雜了,另一種狀況是有可能其實基因突變已經被次世代定序技術偵測到了,但是我們無法將其篩選出來,為什麼會這樣呢? 首先要說明的是次世代定序技術產生的資料量是非常可觀的,一個人的外顯子定序檔案大小約在6到8G,產生的基因變異約在25萬筆左右,因此要如何從這麼大量的資料中找到導致病人的疾病的基因突變,其實不是件容易的事 打個比方,研究人員尋找致病基因跟警察辦案抓壞人其實有點像,今天在人來人往的市場發生搶案,警察來到現場要找嫌犯,結果被搶的人說光線太暗,她看不清楚病人的長相,身高,性別,要警察趕快幫忙抓住兇手,我想警察也是很難完成任務的,總不能市場裡每個看起來像壞人的人都抓起來,因此臨床上的症狀,發病過程,檢查結果,診斷等等,對於醫師和研究人員來說是很重要的線索,方便篩選出可疑的基因變異,進一步找到真正的突變 當然有的時候運氣很好,犯案現場...

談癲癇基因檢測(1):我是否可以進行癲癇檢測呢? 高雄長庚神經內科系癲癇科 蔡孟翰醫師 隨著醫學研究的進步以及越來越多的癲癇基因被發表,許多病人及家屬會開始在診間詢問"我是否可以進行癲癇檢測呢?" 看起來很簡單的一個問題,可是背後卻暗藏大玄機,在溝通上大部分的病患甚至醫師對基因體學其實並不熟悉,因為基因體學的蓬勃發展也不過最近20年的事,因此並不清楚檢驗科技的限制在哪裡,最常見的誤解就是"一份基因檢測陰性的報告就表示病人的癲癇不是基因造成的",我們人類有2萬5千個基因,只有一個基因沒有突變,並不代表剩下的2萬4千999個基因裡面沒有藏了一個可能致病的突變或變異 另一方面,懂得基因體科技的研究人員或醫師,也不見得懂得癲癇,因此病人的臨床表現比較可能是哪一種基因變異造成的癲癇,需要癲癇基因專家來協助,否則人類有2萬5千個基因這麼多,要挑哪一個基因進行檢測,用哪種方法進行檢測,都會是很困難的決定,當然你也可以一個基因接著一個基因進行篩檢,只是以現在一個基因檢測平均約需要2萬塊(大多都自費),4-6周的時間,將所有的基因都檢測完,將會是相當費時及燒錢的一件事 因此基因檢測的安排和臨床診療是息息相關的,將病史詳細記錄告訴醫師,並安排相關的腦波及影像檢測,醫師才能針對病患的病情建議最有可能發現問題的基因檢測,也才有機會做出正確的基因型癲癇診斷 <本文為談癲癇基因檢測系列文章的引言,未來將會針對各種基因變異的種類以及基因檢測的關係,以及次世代定序對基因檢測的影響及現況加以深入討論>

醫療用大麻的好與壞      高雄長庚醫院神經內科 蔡孟翰醫師 2017.1.15 這幾年醫療用大麻的使用在許多神經科疾病被證明有治療效果,導致越來越多病友會主動詢問相關的問題,醫療用大麻的使用有如兩面刃,確實研究顯示醫療用大對慢性疼痛,化療引起的噁心嘔吐,多發性硬化症引起的肢體筋攣(spasticity)有效果,另外對於呼吸中止症及纖維肌痛症的病患的睡眠有短期改善的效果,在癲癇方面,醫療用大麻對一種罕見的癲癇( 爪費症候群 )最近也被證實有效果,至於其他常見的癲癇則沒有研究顯示有效或無效 但是另一方面研究證據也顯示大麻長期的使用和一些精神疾病的發生有正向關係,包括:精神分裂症,焦慮,躁鬱症以及憂鬱症,另外使用的頻率(越多)以及開始使用的年紀(越小)都和以後濫用大麻有關係 也因此,美國科學家學會(NAS)的專家建議需要更多的研究來釐清如何正確地使用大麻來治療疾病,避免治療引起的濫用以及可能產生精神疾病的問題,在等待更多的研究證據的同時,也要提醒在台灣大麻仍屬於第二級毒品,因此未經相關單位核准的使用有觸法的可能性

新手癲癇媽媽可以哺乳嗎? 高雄長庚神經內科系癲癇科 主任 蔡孟翰醫師 年輕的女性癲癇病患常常在人生的某個階段會面臨到結婚懷孕及養育下一代的問題,癲癇藥物和懷孕本身是一個很棘手且複雜的問題,改天再寫個文章專門討論,或是可以先參考網路上的 其他文章 ,這次想先討論當癲癇媽媽生下寶寶後,第一個要面臨的問題就是哺乳,根據小兒科醫學會的建議,母乳應該是小孩前六個月的主要營養來源,研究也顯示哺乳和小孩將來長大的智力發展有關,但是很多癲癇媽媽會擔心自己每天要服用的抗癲癇藥物會不會經過母乳進到小孩體內,而猶豫要不要哺乳,這樣的擔心是合理的,因為研究顯示藥物確實會分泌到乳汁中,但是濃度並不像血液中一樣高 最近一篇美國的NEAD study研究提供了一些令人比較放心的證據,NEAD study追蹤懷孕癲癇婦女使用單一種抗癲癇藥物,以及其小孩長達六年的時間,發現接受哺乳的小孩在六歲大的時候(要上小學前),智能甚至比沒有接受哺乳的還要好,這個現象表示雖然小朋友會經由哺乳接觸到抗癲癇藥物,但是哺乳對智能發育的好處遠大於抗癲癇藥物的效果,因此癲癇媽媽應該可以安心地給小朋友哺餵母乳,不過這個研究有一些些限制,因為研究收集的病患為2004年以前懷孕的婦女,所以主要使用的藥物都是較為舊的抗癲癇藥(包括癲通,癲能停,樂命達及帝拔癲),最近新上市的藥物(例如優閒,研究顯示會大量分泌到乳汁中)並沒有被研究,因此是否適用尚需進一步研究來釐清 參考文獻 Meador KJ et al. 2014 JAMA Pediatr Veiby et al. 2013 JAMA Neurology Johannessen et al. Epilepsia 2005

安眠藥會導致失智症嗎? 安眠藥的使用會不會導致失智症常常是在神經科門診會被問到的一個問題,2014年BMJ的一篇法國的研究顯示使用安眠藥會增加1.5倍失智症的發生機會,此篇論文常常被引用為安眠藥會導致失智症的文獻證據,然而,最近一篇發表在BMJ(2016)美國的研究顯示,過去十年使用安眠藥和失智症的產生並沒有關聯性,特別是高劑量的使用族群並沒有比較容易失智 為什麼會有這樣截然不同的研究結論存在呢? 大部分學者認為,在失智症被診斷之前,病患常常已經有一些症狀,例如焦慮症,失眠或是憂鬱症,而這些症狀可能會使用安眠藥治療,因此導致誤認為使用安眠藥會導致失智症,在美國的研究中,劑量的使用和失智症的發生沒有正相關性是很重要的發現,因為一般來說,如果藥物會導致一個疾病,則劑量越高應該越容易產生,因此當使用高劑量的安眠藥卻沒有增加失智症的風險表示,其致病性仍不明確,因此如果臨床上真的需要使用這類藥物,不需要過度緊張 最後還是要提一下,雖然安眠藥會不會導致失智症仍有爭議,但是在老年病人,這類藥物的使用會增加跌倒,譫妄(意識混淆)的機會,因此若非臨床上判斷有需要,還是需要謹慎使用 參考文獻 1. Gray et al. BMJ 2016;352:i90 2. Billioti de Gage et al. BMJ 2014;349:g5205